KOZŁEK LEKARSKI
Valeriana officinalis L.
Historia stosowania w lecznictwie kozłka lekarskiego, potocznie zwanego walerianą, sięga czasów starożytnych. Pisali o jego właściwościach Dioskorydes i Hipokrates. W czasach przed narodzeniem Chrystusa w Grecji i w Rzymie znany był jako „phu”. Jak głosi legenda, wchodził w skład sławnej odtrutki Mitrydatesa VI Eupatora, króla Pontu. W Polsce stosowano go już w XV w. Staropolska nazwa gatunku waldrian figuruje w jednym z pierwszych polskich manuskryptów medycznych, łacińsko – polskim słowniku simplicjów ks. kanonika Jana Stańki, datowanym na lata 1465-1472.
Valeriana officinalis L. to łacińska nazwa gatunku, występującego w Europie, Azji i Ameryce Płn., jednego z 250 znanych gatunków rodzaju Valeriana L. Kozłek lekarski występuje w stanie naturalnym w miejscach wilgotnych i zacienionych, ale źródłem surowca stosowanego w lecznictwie są uprawy.
W korzeniach kozłka występuje kilka grup związków, warunkujących sedatywny wpływ na OUN. Najdawniej poznano olejek zawarty w surowcu, w ilości 0,5-2%, z głównymi składnikami – kwasami walerianowym, izowalerianowym i mirystycynowym oraz estrami tych kwasów z eugenolem, izoeugenolem i borneolem. W olejku występują także terpeny: borneol, kamfen, cyneol, cymen, kamfora i fenchon.
Odkrycie przez Thiesa w roku 1966, następnie izolacja i ustalenie struktury walepotriatów wykazało istnienie kolejnej grupy związków – triestrów irydoidowych o specyficznej strukturze, pochodnych irydianu: waltratu, acetowaltratu i dihydrowaltratu i izohydroksydihydrowaltratu – IVHD o wyraźnym, sedatywnym wpływie na układ nerwowy.
Walepotriaty są nietrwałe i w temperaturze powyżej 35°C rozpadają się do baldrynalu i homobaldrynalu. Dlatego w surowcu suszonym i w preparatach galenowych z korzeni kozłka występują w śladowych ilościach.
Kolejną grupą, istotną dla działania farmakologicznego kozłka, okazały się seskwiterpeny, stabilne i nielotne składniki olejku o charakterze kwasow (kwas walerenowy, hydroksy- i acetoksywalerenowy oraz kwas (-)-3β, 4β-epoksywalerenowy), ketonow (waleranon), alkoholi (maaliol, walerianol i odkryty w populacji V. officinalis występującej w Holandii alkohol kessylowy) oraz aldehydy, ktorych przedstawicielem jest walerenal. Seskwiterpeny występujące w surowcu europejskim, w ilości od 0,08 do 0,3%, nie są spotykane w gatunkach waleriany pochodzących z Azji i Ameryki środkowej – V. edulus i V. jatamansi.
Ostatnio prowadzone badania wskazują, że we wpływie waleriany na OUN mają udział także flawonoidy. Izolowane z korzeni V. wallichi i V. officinalis: hesperydyna w badaniach na zwierzętach działała sedatywnie i ułatwiała zasypianie, 6-metyloapigenina wykazywała właściwości przeciwlękowe i nasilała nasenne właściwości hesperydyny.
Działanie
waleriany nie zostało jeszcze całkowicie wyjaśnione. Jest on prawdopodobnie związany z systemem przekaźnictwa GABA-ergicznego. Już niskie stężenia wodnego wyciągu z waleriany hamowały wychwyt i stymulowały uwalnianie GABA z zakończe. nerwow. Izolowany kwas walerenowy także wpływał na system GABA przez hamowanie enzymatycznej degradacji kwasu γ-aminomasłowego. Efektem wzrostu stężenia GABA jest otwarcie kanałów chlorkowych błony neuronalnej i zwiększony przepływ jonów chlorkowych przez błonę do wnętrza komórki, co zmniejsza pobudliwość neuronów i hamuje odpowiedź na bodźce polaryzujące. Inne badania wskazują na silne powinowactwo wyciągów z kozłka do kompleksu receptorowego GABA-A/benzodiazepinowego. Wyciąg z korzeni kozłka, jak i izolowane z surowca alkohole i ketony seskwiterpenowe oraz walepotriaty, wypierały [3H] fluorodiazepam z połączeń z receptorami. Wpływ waleriany na mechanizm adenozynowy także może warunkować nasenne działanie tego surowca. Stwierdzono selektywne powinowactwo wyciągu z korzeni kozłka do receptora adenozynowego A1 i aktywność częściowego agonisty dla tego receptora. Stwierdzono również interakcję między wyciągiem a receptorami adenozynowymi i zależność mechanizmu tej interakcji od polarności wyciągu. Ekstrakty zawierające związki polarne aktywowały receptory adenozynowe A1, natomiast niepolarne działały antagonistycznie lub wykazywały odwracalną aktywność agonisty.
Wyniki badań wskazują, że sedatywne i ułatwiające zasypianie właściwości korzeni kozłka są efektem wpływu różnych grup związków na różne mechanizmy, związane głównie z układem GABA-ergicznym.
Stosowanie
Z przeglądu prac klinicznych wynika, że preparaty z waleriany powodują niewiele działań niepożądanych. O niskiej toksyczności leku świadczy jedyny, opisany przypadek znacznego przedawkowania waleriany. Przyjęcie 20 g sproszkowanych korzeni kozłka, dawki wielokrotnie przekraczającej dawkę leczniczą, nie spowodowało poważniejszych następstw. Pacjent, po spędzeniu jednej doby w szpitalu, całkowicie wrócił do zdrowia.
Nie udało się oznaczyć toksyczności ostrej kozłka. Podanie myszom sproszkowanego korzenia waleriany, nawet w dawce od 1600 mg/kg do 4600 mg/kg, nie powodowało śmierci zwierząt. Przypisywane walepotriatom działanie cytotoksyczne i mutagenne oraz hamowanie syntezy DNA stwierdzono tylko w badaniach in vitro z użyciem bakterii Salmonella typhimurium i chromo-testu SOS. Izowaltrat i dihydrowaltrat okazały się genotoksyczne dopiero po aktywacji metabolicznej, produkty rozpadu walepotriatów, baldrynal i homobaldrynal, działały mutagennie bez aktywacji. Wyniki tych badań uzyskane in vitro są dla ludzi bez znaczenia, nawet przy długim stosowaniu surowca.
Korzenie kozłka w terapii
Zaburzenia snu dotyczą od 20% do 40% populacji w Europie zachodniej i częstość ich występowania zwiększa się wraz z wiekiem. Szacuje się, że 60% Amerykanów cierpi z powodu bezsenności i przewiduje się, że ta liczba zwiększy się do 100 mln w połowie naszego wieku. Około 40% tych pacjentów używa okazjonalnie leki nasenne, a 4-6% przyjmuje je codziennie.
Wielu pacjentów z zaburzeniami snu preferuje leki naturalne z waleriany, chmielu, melisy i passiflory. Korzeń waleriany i produkowane z niego preparaty należą do najbardziej popularnych leków uspokajających OTC.
Początek badań klinicznych, mających wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania korzeni waleriany w terapii, to lata 70. minionego wieku. Pierwszą z kontrolowanych prób klinicznych była praca Jansena (1977), oceniająca wpływ preparatu z waleriany, standaryzowanego na zawartość walepotriatów, na jakość życia 150 pacjentów w podeszłym wieku, cierpiących na bezsenność, rozdrażnienie, depresję i trudności w kontaktach z innymi ludźmi. W ciągu 30 dni leczenia obserwowano zmniejszenie intensywności objawów, poprawę jakości życia chorych i umiarkowane działanie nasenne.
Działanie wodnego wyciągu z korzeni waleriany, stosowanego w dawce 400 mg na dobę, porównywano z działaniem preparatu OTC (60 mg wyciągu z korzeni kozłka, 30 mg wyciągu z szyszek chmielu) i z placebo w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 166 ochotników. Wyciąg z waleriany, znamiennie w stosunku do placebo, skracał czas zasypiania u 37% badanych, preparat złożony u 31%. Bardziej znaczące efekty skrócenia czasu zasypiania obserwowano u 49% osób w wieku powyżej 40 lat, u 44% mężczyzn oraz u 43% zwykle źle i nieregularnie śpiących. Poprawę jakości snu obserwowano u 43% przyjmujących wyciąg z waleriany, w grupie przyjmującej placebo tylko u 25% uczestników. Stosowanie wyciągu z korzeni kozłka zwiększało poranną senność.
W badaniu krzyżowym, z udziałem grupy starszych, źle sypiających pacjentów, porównywano z placebo wpływ jednorazowego podania i następnie przez siedem dni preparatu zawierającego wyciąg alkoholowo-wodny z korzeni kozłka w dawce 405 mg na dobę. Lek nie wpływał znamiennie na czas zasypiania, jakość snu i liczbę przebudzeń w nocy. Natomiast badania polisomnograficzne wykazały wydłużenie snu wolnofalowego i skrócenie I stadium snu.
Brak wpływu pojedynczych dawek waleriany na subiektywnie ocenianą jakość snu i jego strukturę stwierdzono w krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 16 pacjentów w wieku od 22 do 55 lat, cierpiących na bezsenność, którym podawano 600 mg wyciągu z korzeni kozłka (5:1) na godzinę przed snem. Inne wyniki dały badania polisomnograficzne. Po 14 dniach leczenia, znacznie poprawiła się jakość snu, zarówno w grupie przyjmującej lek, jak i placebo, natomiast znaczące różnice między grupami obserwowano w strukturze snu. Zwiększył się procentowy udział snu wolnofalowego po leczeniu walerianą (9,8% w stosunku do poziomu wyjściowego 8,1%), obserwowano także tendencję do skrócenia okresu zasypiania.
Porównano skuteczność i bezpieczeństwo krótkotrwałego stosowania preparatów zawierających wyciągi z korzeni Valeriana officinalis L. i Valeriana edulis ssp. procera, zwanej walerianą meksykańską. W podwójnie ślepym, krzyżowym, kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 20 pacjentów cierpiących na bezsenność, stosowano preparat zawierający wodno-etanolowy wyciąg z V. edulis w dawce 450 mg na dobę, a jako kontrolę w tej samej dawce wyciąg z V. officinalis. Lek z korzeni V. edulis redukował liczbę przebudzeń w nocy, natomiast oba stosowane wyciągi przedłużały fazę snu REM, lek z korzeni V. officinalis w stopniu większym niż z V. edulis. Okazało się, że wyciągi z korzeni V. edulis i V. officinalis, stosowane jednorazowo wieczorem przed snem, mogą skutecznie pomagać pacjentom cierpiącym na bezsenność.
Wpływ na koncentrację
Stosowanie leków nasennych u pacjentów, następnego dnia po przyjęciu leku często powoduje zmniejszenie uwagi i możliwości koncentracji oraz wydłużenie czasu reakcji. Ogranicza to możliwości prowadzenia samochodu, obsługę urządzeń wymagającą koncentracji i uwagi, zmniejsza wydolność pracy umysłowej. Waleriana należy do leków nasennych i łagodnie uspokajających. Jak wpływa na czas reakcji i możliwość skupienia uwagi?
Sprawdzano to w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 102 ochotników. W pierwszym etapie jednorazowo podano pacjentom wyciąg z korzeni kozłka w ilości 600 mg, flunitrazepam (1mg) lub placebo. Po 7-dniowej przerwie, w drugim etapie przez 14 dni wieczorem, podawano wyciąg z waleriany lub placebo. Stosowanie waleriany zarówno w I, jak i w II etapie nie wywarło negatywnego wpływu na czas reakcji, możliwość skupienia uwagi i koncentrację rano, po przyjęciu dawki wieczorem. W leczeniu stanów napięcia, łagodzeniu negatywnych skutków stresu, dobre efekty osiąga się przez stosowanie leków zawierających wyciąg z waleriany i inne ziołowe surowce o działaniu uspokajającym – melisę, chmiel, lawendę.
W randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą badaniu sedatywnego i nasennego wpływu preparatu zawierającego w tabletkach wysuszone i sproszkowane korzenie waleriany 170 mg, szyszki chmielu 50 mg, liście melisy 50 mg i ziele serdecznika 50 mg, z udziałem 50 pacjentów uzależnionych od alkoholu, z objawami syndromu abstynencji, cierpiących na bezsenność, niepokój i rozdrażnienie, stwierdzono w porównaniu z grupą placebo znamienną poprawę jakości snu, której towarzyszyła większa senność po rannym przebudzeniu. Podawanie preparatu znamiennie zmniejszyło występowanie koszmarów sennych i częstość przebudzeń w nocy.
Preparat zawierający korzenie waleriany i liście melisy, stosowany u 918 dzieci poniżej 12 roku życia, okazał się skuteczny i dobrze tolerowany w leczeniu niepokoju i zaburzeń snu. Należy zaznaczyć, że monografia korzenia kozłka wydana przez EMEA w październiku 2006 r. zaleca stosowanie surowca u nastolatków dopiero od 12 roku życia.
W leczeniu stanów lękowych u dorosłych pacjentów wyciąg z korzeni waleriany stosowany w dawce 50-150 mg, pomagał w stopniu podobnym jak placebo i diazepam, natomiast wyciąg z waleriany w połączeniu z melisą działał wyraźnie przeciwlękowo u zdrowych ochotników, poddawanych działaniu stresu.
Wyniki badań pozwalają stwierdzić, że korzenie kozłka lekarskiego Valerianae radix działają uspokajająco, poprawiają jakość snu i są lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym.
Pewne różnice w wynikach badań klinicznych, efekty działania obserwowane już po jednorazowym zastosowaniu lub dopiero po 14-28 dniach leczenia, mogą wynikać z różnych sposobów przygotowywania wyciągów użytych w doświadczeniach. Według meta-analizy badań klinicznych, wykonanej przez Benta w roku 2006, pacjenci przyjmujący preparaty z walerianą mają o 80% większą szansę poprawy jakości snu niż pacjenci przyjmujący placebo.